Starzejąca się mikroglej uwalnia DLK1 i pogarsza starzejący się mózg

**Badania na myszach i ludzkich modelach pochodzących z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych wskazują na białko DLK1 jako możliwy związek między starzeniem się mikrogleju, utratą mieliny a dysfunkcją neuronalną związaną z wiekiem.

• Mikroglej z skróconymi telomerami wykazał oznaki starzenia i zmieniony profil wydzielania.
• Rozpuszczalny DLK1 wzrósł w płynie mózgowo-rdzeniowym starzejących się myszy, podczas gdy jego usunięcie zmniejszyło ten sygnał.
• Cząsteczka wpłynęła na dojrzewanie oligodendrocytów i sygnalizację wapnia w neuronach pobudzających.

Komórki senescencyjne gromadzą się z upływem czasu i uwalniają substancje zdolne do zmiany tkanek, w których pozostają. Badania skoncentrowane na starzejącym się mózgu wskazują teraz na konkretny sygnał, rozpuszczalny DLK1, jako jeden z mechanizmów, dzięki którym starzejący się mikroglej może szkodzić mielinie i funkcji neuronalnej. Wyniki pochodzą z eksperymentów na myszach, analizy tkanki mózgowej oraz modeli ludzkich pochodzących z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych.

Starzenie się komórkowe występuje, gdy komórka przestaje się dzielić na stałe po doznaniu stresu lub osiągnięciu swojego limitu replikacji. W młodości układ odpornościowy zwykle skuteczniej usuwa te komórki, ale starzenie się obrony pozwala im przetrwać, gromadzić się i utrzymywać stan zapalny. Opisane odkrycie nie dowodzi jeszcze terapii na pogorszenie funkcji poznawczych, chociaż sugeruje biologiczną ścieżkę, która mogłaby kierować nowymi badaniami.

Praca została przedstawiona przez Fight Aging! na podstawie badania otwartego dotyczącego mikrogleju z skróconymi telomerami i jego związku ze starzeniem się mózgu. Jej autorzy opisują mikroglej jako komórki odpornościowe wrodzone, które są rezydentami ośrodkowego układu nerwowego, z funkcjami wykraczającymi daleko poza atakowanie patogenów czy usuwanie uszkodzonych komórek. Również monitorują tkankę, uczestniczą w jej utrzymaniu i przyczyniają się do zachowania obwodów neuronalnych, dlatego trwała zmiana ich zachowania może mieć szerokie skutki.

Telomery i starzenie się w mózgu

Telomery chronią końce chromosomów, ale stopniowo się skracają z powodu problemu replikacji końcowej. Gdy skrócenie osiąga krytyczny punkt, komórka aktywuje hamulec cyklu komórkowego i wchodzi w senescencję replikacyjną, stan, w którym przestaje się mnożyć, chociaż nadal uwalnia sygnały zdolne do wpływania na sąsiednie komórki.

Zjawisko to jest szczególnie istotne w komórkach glejowych, w tym mikrogleju, astrocytach i oligodendrocytach, ponieważ te zachowują zdolność proliferacyjną po rozwoju. Ponadto mogą zwiększać swoją aktywność replikacyjną w odpowiedzi na urazy ośrodkowego układu nerwowego i inne czynniki stresowe, reakcja ta początkowo pomaga w naprawie tkanki, ale może również wywierać stałą presję na ich telomery.

Cytowana analiza wykazała, że skrócenie telomerów jest wykrywane w białej materii mózgu, podczas gdy długość telomerów w szarej materii pozostaje stosunkowo stabilna. Ta różnica ma znaczenie, ponieważ biała materia zależy od struktur pokrytych mieliną do przesyłania sygnałów między różnymi regionami mózgu, a jakakolwiek zmiana w tym izolowaniu może wpłynąć na komunikację neuronalną, nie niszcząc od razu neuronów.

Badania nad chorobami neurodegeneracyjnymi zwróciły coraz większą uwagę na nadmiernie zapalny mikroglej. Komórki te mogą reagować na patologie, takie jak tauopatia, oraz na akumulację beta-amyloidu, wznawiając programy proliferacyjne, co oznacza, że ten sam proces, który ma na celu ograniczenie uszkodzeń, może zwiększać stres replikacyjny i sprzyjać stanowi starzenia związanemu z patologicznym starzeniem się.

DLK1 jako sygnał uszkodzenia

Aby zbadać konsekwencje tego stanu, badacze analizowali mózgi myszy z skróconymi telomerami. U tych zwierząt znaleziono lipofuscynozę, hipomielinizację, atrofię mikrogleju oraz deficyty poznawcze, a także sygnały zgodne z przyspieszonym starzeniem się glialnym, wykryte za pomocą sekwencjonowania RNA z pojedynczych jąder.

Analiza molekularna zidentyfikowała podwyższone szlaki związane z senescencją mikrogleju i pozwoliła zlokalizować ligand delta-like non-canonical Notch ligand 1, znany jako DLK1, jako sygnał związany z tym stanem komórkowym. W modelu mikrogleju ludzkiego pochodzącego z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych, rozpuszczalna forma cząsteczki, zwana sDLK1, zwiększała się, gdy komórki przyjmowały cechy senescencji.

Sygnał nie ograniczał się do hodowli komórkowej. sDLK1 również wzrastał w płynie mózgowo-rdzeniowym myszy z skróconymi telomerami oraz u zwierząt, które starzały się naturalnie, podczas gdy usunięcie mikrogleju wyeliminowało ten wzrost. Ta zależność sugeruje, że mikroglej stanowi istotne źródło cząsteczki w starzejącym się mózgu, chociaż nie pozwala samodzielnie stwierdzić, że jest to jedyne źródło ani że to samo zachowanie występuje w ten sam sposób u wszystkich ludzi.

Kolejne eksperymenty oceniły, co się dzieje, gdy sDLK1 wzrasta w organizmie. Wzrost ten spowodował hipomielinizację i zablokował progresję linii komórkowej oligodendrocytów, komórek odpowiedzialnych za produkcję mieliny w ośrodkowym układzie nerwowym; innymi słowy, sygnał zakłócał dojrzewanie niezbędne do utrzymania izolacji włókien neuronowych.

Efekty na oligodendrocyty i neurony

Mielina działa jak osłona, która ułatwia szybkie i skoordynowane przesyłanie impulsów między neuronami. Gdy jej poziom maleje, sieci mózgowe mogą tracić efektywność, a problem może objawiać się jako zaburzenie komunikacji między regionami, a nie jako widoczna uszkodzenie w jednej strukturze.

W systemach ludzkich opartych na indukowanych pluripotencjalnych komórkach macierzystych, sDLK1 pogarszał dojrzewanie oligodendrocytów. Ten wynik zgadza się z obserwacjami dokonanymi na myszach i wzmacnia hipotezę, że nadmiar sygnału może działać na komórki wspierające, które są niezbędne do utrzymania funkcjonalnej architektury mózgu.

Modele ludzkie również wykazały zmiany w sygnalizacji wapnia neuronów ekscytujących. Wapń bierze udział w kluczowych procesach komunikacji neuronalnej, więc zaburzenie jego dynamiki może zmienić odpowiedź tych komórek, chociaż opisane wyniki nie stanowią same w sobie pełnego wyjaśnienia deficytów poznawczych obserwowanych podczas starzenia się.

Połączenie obu efektów oferuje możliwe wyjaśnienie szerokiego wpływu senescencyjnego mikrogleju: sDLK1 może jednocześnie szkodzić dojrzewaniu komórek produkujących mielinę oraz aktywności neuronów, które zależą od precyzyjnej sygnalizacji. Niemniej jednak, wyniki należy interpretować jako dowody eksperymentalne konkretnej drogi, a nie jako dowód na to, że DLK1 wyjaśnia wszystkie procesy związane z chorobą Alzheimera, utratą poznawczą lub degeneracją mózgu.

Implikacje dla starzenia się mózgu

Badanie umiejscawia starzenie się mikrogleju w centrum łańcucha, który zaczyna się od stresu replikacyjnego i skracania telomerów. Następnie komórki przyjmują zmieniony profil wydzielania, uwalniają sDLK1 i wpływają na inne populacje komórkowe, które podtrzymują integralność białej materii i aktywność neuronalną.

Ta interpretacja pomaga również oddzielić dwie funkcje mikrogleju, które często są przedstawiane jako przeciwstawne. Nadzór immunologiczny i odpowiedź na uszkodzenia są niezbędne dla centralnego układu nerwowego, ale trwała aktywacja lub stabilne starzenie się mogą przekształcić odpowiedź ochronną w źródło szkodliwych sygnałów dla tkanki.

Możliwość, że sDLK1 może służyć jako wskaźnik zmian związanych z wiekiem, będzie zależała od przyszłych badań, które zmierzą jego zachowanie w większej liczbie kontekstów i precyzyjnie ustalą jego pochodzenie. Dostępny materiał wskazuje jedynie na wzrosty w płynie mózgowo-rdzeniowym modeli mysi i efekty w ludzkich systemach komórek macierzystych, dlatego wciąż nie pozwala na zaproponowanie progu klinicznego, leczenia ani testu diagnostycznego.

Wyniki otwierają kilka linii badań, w tym ustalenie, czy zablokowanie DLK1 może zachować mielinę bez kompromitowania funkcji immunologicznych mikrogleju. Należy również ustalić, czy redukcja starzenia się komórkowego zmienia deficyty poznawcze oraz czy obserwowane efekty zależą od wieku, rodzaju uszkodzenia mózgu lub stopnia skracania telomerów.

Znaczenie odkrycia polega na tym, że identyfikuje konkretny sygnał w ramach złożonego procesu biologicznego. Jeśli przyszłe prace potwierdzą, że sDLK1 w sposób powtarzalny łączy starzejący się mikroglej z dysfunkcją oligodendrocytów i neuronów, cząsteczka ta może stać się kluczowym elementem w zrozumieniu, dlaczego mózg traci zdolność adaptacji z wiekiem.

Niniejsza treść ma charakter wyłącznie informacyjny i nie stanowi porady finansowej, inwestycyjnej, prawnej ani podatkowej. Wszelkie wydarzenia, nagrody, promocje online lub powiązane informacje, o których tu mowa, nie powinny być traktowane jako rekomendacja, zachęta ani zaproszenie do kupna, sprzedaży, wymiany lub innego rodzaju obrotu aktywami kryptograficznymi. Aktywa kryptograficzne charakteryzują się dużą zmiennością i mogą prowadzić do strat. Dostępność usług, produktów i powiązanych wydarzeń WEEX może się różnić w zależności od regionu. Użytkownik jest odpowiedzialny za upewnienie się, że jego udział jest zgodny z obowiązującymi lokalnymi przepisami i regulacjami.