MIT створює атлас стриатума для пошуку лікування проти хвороби Гентінгтона та залежності

**Атлас, розроблений дослідниками MIT, ідентифікує 31 підгрупу нейронів стриатума та показує, чому деякі клітини є особливо вразливими до хвороби Гентінгтона, тоді як інші беруть участь у залежності, депресії та шизофренії.

• Команда проаналізувала постмортемну людську тканину та розрізнила 31 підпопуляцію нейронів за допомогою різних молекулярних та просторових технік.
• Атипові нейрони D1 та D2 показали зв'язки з розладами, пов'язаними з речовинами, антидепресантами та реакцією на клоzapін.
• Відмінності між людьми та мишами, особливо в рецепторі опіоїдів OPRM1, можуть змусити вдосконалити дослідницькі моделі.

Дослідники Массачусетського технологічного інституту розробили клітинний атлас стриатума, глибокої області мозку, пов'язаної з рухом, прийняттям рішень, звичками та обробкою винагород. Карта ідентифікує 31 підгрупу нейронів на основі генів, які вони експресують, і пропонує посібник для вивчення таких захворювань, як хвороба Гентінгтона, шизофренія, депресія та розлади, пов'язані з вживанням речовин.

Робота, опублікована в Cell, поєднує секвенування РНК з однієї клітини з техніками, здатними розташувати ці популяції в межах мозкової тканини. Як пояснила MIT News, результати можуть допомогти у розробці ліків, які діють на специфічні клітини, замість того, щоб покладатися на більш загальні методи лікування, які можуть викликати серйозні побічні ефекти.

Карта для впорядкування складності стриатума

Стриатум отримує сигнали з кори головного мозку, середнього мозку, гіпокампу та інших зон, тому він функціонує як точка інтеграції для координації планування, руху, рішень та винагороди. Це положення також робить його важливою структурою для залежності та однією з територій, найбільш уражених хворобою Гентінгтона, шизофренією та іншими неврологічними розладами.

Дослідження зосередилося на середніх шипуватих нейронах, найбільш численному типі клітин стриатума та популяції, яка реагує на дофамін. Більшість з них належить до прямого шляху, який сприяє руху, або до непрямого шляху, який допомагає придушити небажані дії; обидва в значній мірі відрізняються своїми рецепторами дофаміну D1 та D2.

Однак це базове розділення не пояснює всю функціональну різноманітність регіону, особливо в його вентральних областях. Попередні дослідження вивчали конкретні підрегіони та використовували різні критерії для класифікації клітин, що ускладнювало встановлення загальних принципів організації людського стриатума.

Щоб вирішити цю проблему, вчені працювали з банками мозку США та Канади та зібрали постмортемні зразки з різних анатомічних зон. Після цього вони застосували секвенування РНК з однієї клітини, мультиплексовану флуоресцентну гібридизацію in situ та просторову транскриптоміку, інструменти, які дозволили ідентифікувати як активні гени, так і розташування кожної популяції в тканині.

Нейрони, пов'язані з залежністю та психозом

Аналіз розрізнив дев'ять типів середніх шипуватих нейронів серед 31 ідентифікованої підпопуляції. Серед них з'явилися дві атипові групи, які, згідно з спостережуваними генетичними патернами, можуть бути особливо важливими для розуміння шизофренії, депресії та розладів, пов'язаних з вживанням речовин.

Популяція, названа атиповою D1, продемонструвала високу експресію генів, пов'язаних із залежністю та реакцією на речовини, включаючи гени, пов'язані з опіоїдами. Зокрема, дослідники спостерігали сильну присутність гена OPRM1, який кодує опіоїдний рецептор мю та має центральну роль у тому, як певні клітини реагують на ці сполуки.

Атипова популяція D2, в свою чергу, продемонструвала високу експресію генів, що відповідають на антидепресанти. Обидві популяції, здається, реагували з інтенсивністю на клозапін, антипсихотик, що використовується для лікування шизофренії і вважається одним з найефективніших доступних лікувань для певних пацієнтів.

Клозапін може викликати серйозні побічні ефекти, включаючи потенційно смертельний кров'яний розлад у невеликого відсотка пацієнтів. Міріам Хейман, професорка Піквора з нейронауки та директорка Інституту навчання та пам'яті Піквора в MIT, зазначила, що знання про клітини, на які діє препарат, може дозволити розробку більш специфічних терапій проти психозу з меншими побічними ефектами.

Вразливість до хвороби Гентінгтона

Атлас також надає молекулярне пояснення для більшої вразливості дорсальної зони стриатума до хвороби Гентінгтона. Це спадкове захворювання виникає через версію гена гентін з надмірною кількістю повторів CAG, повторюваних сегментів ДНК, які можуть збільшуватися з часом і робити мутовану білок більш шкідливим.

Дослідники виявили, що дорсальні популяції середніх шипикових нейронів експресують вищі рівні генів MSH2 та MSH3. Обидва беруть участь у механізмах, які сприяють збільшенню кількості повторів CAG у гені гентін, накопичення якого може посилити клітинні ушкодження, пов'язані з хворобою.

Команда також ідентифікувала рідкісну популяцію середніх шипикових нейронів, які формують структури, схожі на острівці, у вентральному стриатумі. Ці клітини, здається, були більш стійкими до накопичення повторів CAG, що робить їх можливим природним моделлю для вивчення того, як інші нейрони можуть отримати подібний захист.

Хейман зазначила, що порівняння генів, які ці клітини експресують, та тих, які залишаються неактивними, може дати підказки для підвищення стійкості інших середніх шипикових нейронів. Це відкриття поки що не є лікуванням, але воно визначає біологічні цілі, які можуть спрямувати нові дослідження щодо прогресії хвороби Гентінгтона та захисту найбільш вразливих клітин.

Попередження для моделей на мишах

Вчені порівняли людську тканину з зразками мишей і виявили важливі відмінності в експресії генів, пов'язаних з відповіддю на препарати та розладами, пов'язаними з вживанням речовин. Найбільш помітна різниця стосувалася OPRM1, який виявляється високоекспресованим у атипових D1 нейронах людини, але не в відповідній популяції гризунів.

Ця різниця свідчить про те, що стандартні моделі мишей можуть не повністю відтворювати біологію людини у відповідь на опіоїди. Щоб зробити їх більш точними, дослідники пропонують, що може бути необхідно розробити тварин, які експресують цей рецептор більш схожим чином на те, що спостерігається у людей.

Різниця між видами не автоматично ставить під сумнів дослідження на гризунах, але зобов'язує використовувати їх з більшою точністю. Хейман пояснила, що тваринні моделі можуть залишатися корисними для вивчення генів, збережених між видами, тоді як інші питання можуть вимагати частково гуманізованих моделей.

Атлас був побудований з тканини, наданої родинами, і за участю різних дисциплін та установ, що, на думку авторів, є важливим для представлення анатомічного різноманіття людського стриатума. Міріам Хейман описала карту як основу для майбутніх проектів щодо хвороби Гентінгтона та розладу, пов'язаного з вживанням опіоїдів, оскільки перед випробуванням нових стратегій необхідно було знати з більшою точністю, які клітини формують цю область.

Дослідження мало серед своїх основних авторів Рейлі Лінвілла, постдокторанта MIT, та Бенджаміна Джеймса, аспіранта цього закладу. Міріам Хейман, Маноліс Келліс, професор комп'ютерних наук у Лабораторії комп'ютерних наук і штучного інтелекту MIT та член Інституту Броуда MIT і Гарварду, а також Дана Габузда, провідний дослідник Інституту раку Дани-Фарбер та професор неврології у лікарні Брігем і жінок та Медичній школі Гарварду, також є основними авторами.

Дослідження отримало часткове фінансування від Національних інститутів охорони здоров'я, благодійного фонду Г. Гарольда та Лейли Й. Метерс, фонду Freedom Together, Фонду психічного здоров'я Наталії, Фонду родини Бізвас та Інституту Мілкена. Його подальший вплив залежатиме від того, чи зможуть інші команди перетворити клітинні популяції та їх генетичні підписи на безпечні фармакологічні цілі, завдання, яке все ще потребує експериментальної та клінічної валідації.

Цей контент надано лише для загальних інформаційних цілей і не є фінансовою, інвестиційною, юридичною чи податковою консультацією. Події, нагороди, онлайн-акцій або пов’язану інформацію, згадана тут, не слід розглядати як рекомендацію, прохання чи запрошення до купівлі, продажу, торгівлі чи інших операцій з криптоактивами. Криптоактиви є дуже волатильними та можуть призвести до збитків. Доступність послуг, продуктів WEEX та пов’язаних із ними подій може відрізнятися залежно від регіону. Ви несете відповідальність за забезпечення відповідності вашої участі чинному місцевому законодавству та нормативним актам.