新方法允許追蹤活細胞的基因活動而不破壞它們

研究人員來自布羅德研究所和麻省理工學院（MIT）開發了一種方法，可以通過類似病毒的顆粒來重複分析活細胞的基因活動，並且不會破壞樣本。

這種方法允許從同一細胞群體中多次取樣RNA，並觀察其隨時間的變化。該技術在人體細胞、癌細胞、幹細胞、神經細胞、原代細胞和三維模型中均有效。

來自麻省理工學院和哈佛大學的布羅德研究所的研究人員開發了一種方法，允許在不必破壞細胞以獲取其RNA的情況下，持續追蹤活細胞的基因活動。這一進展旨在解決傳統轉錄組學的一個核心限制：每次分析通常只提供孤立的快照，因為在樣本準備過程中細胞必須被破壞。

該技術在《Cell》雜誌上描述，將細胞本身轉變為一種分子自我報告系統。研究人員不再物理提取遺傳物質，而是設計細胞使其將部分RNA包裝在類似病毒的顆粒中，並釋放到培養基中，從而可以收集和測序。

這一可能性對於研究隨時間變化的過程特別重要，例如細胞成熟、對擾動的反應或藥物的影響。可以多次取樣培養基，讓科學家比較同一群體的不同時刻，重建其基因活動的演變。

這項工作由Mohamad Najia和Jacob Borrajo領導，主要合著者是Anna Le，Paul Blainey實驗室的博士後研究員。Blainey是布羅德的主要成員，也是麻省理工學院的生物工程教授，參與了該項目的開發，旨在為其他研究團隊創建有用的工具。團隊認為，這一想法的實現代表了一個十多年前啟動的高風險項目的成果。

該系統的基礎靈感來自於逆轉錄病毒，這些病毒進化出將其RNA基因組包裹在蛋白質外殼中的能力，以便在細胞之間轉移。團隊設計了哺乳動物細胞，使其表達一種結構性逆轉錄病毒蛋白，能夠招募細胞RNA，圍繞該材料形成外殼，並從細胞膜上脫落到環繞細胞的液體中。

一旦顆粒釋放，科學家只需從培養基中取樣，分離RNA並進行測序。結果提供了細胞群體的轉錄組的表徵，而無需採用會破壞細胞或顯著改變其周圍環境的程序。

該提案旨在克服基於機器人、機械活檢或單個細胞操作的替代方案的限制，這些方案在普通實驗室中可能難以擴展。Mohamad Najia解釋說，分子編碼的解決方案可能會促進在生命科學和生物醫學研究實驗室中研究動態和時間性問題。

該系統仍然無法完美地讀取每個單獨的細胞，因為獲得的信號主要對應於所分析的群體。然而，布羅德的團隊正在努力將這一方法調整為研究單個細胞，這一演變可能會提高該方法的解析度，並幫助區分具有不同行為的亞群體。

為了評估這項技術的廣泛性，研究人員在不朽的人類細胞、癌細胞系、幹細胞及其衍生的神經細胞中進行了測試。他們還使用了從人類捐贈者獲得的初級細胞，這使得系統不僅限於具有特定特徵的實驗室細胞模型。

該團隊還同時培養了兩種類型的人類細胞，並使用類似病毒的顆粒標籤來區分每個群體在分析過程中的信號。這一能力可能有助於研究細胞之間的相互作用，只要研究人員能夠清楚識別到達介質的RNA來源。

另一個示範是在人體內皮細胞的球體結構中進行的，這些三維結構的空間架構對於解釋基因活動可能至關重要。在生化刺激後，該方法允許捕捉短期的轉錄變化，而無需拆解模型來提取其細胞。

研究人員還與麻省理工學院的生物工程和機械工程教授Linda Griffith合作，測試該系統在器官芯片設備中的應用。在這些模型中，細胞自我報告使得能夠隨時間監測與血管網絡形成相關的基因表達，這些變化取決於支持的成纖維細胞是來自子宮還是肺部。

器官芯片旨在模擬人類生理學的某些方面，並可能有助於減少臨床前測試或動物模型實驗的需求。然而，其複雜性使得在不擾動設備結構的情況下提取細胞變得困難，因此一種能夠從介質中收集信號的工具可能會在不拆解系統的情況下提供信息。

相同的原則也可以用來觀察細胞群體如何對藥物、生物壓力或成熟信號作出反應。研究人員可以追踪一個群體中的連續變化，並將其與干預的確切時刻相關聯，而不是比較來自不同組別的破壞樣本。

這項技術還提供了一種研究時間演變對於疾病影響的途徑，儘管公告尚未提出臨床應用，也未聲明該方法已準備好用於患者。其結果對應於在細胞系統和實驗室模型中的實驗示範，因此需要進一步研究其準確性、穩定性和在更複雜背景下的行為。

Blainey的實驗室繼續尋找新的生物應用，並致力於使單細胞研究變得可行。目前，這一進展提供了一種不同的方式來理解轉錄組學：不再強迫細胞通過破壞來揭示其內容，而是允許其定期發送有關其內部發生情況的分子信號。

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