麻省理工学院创建纹状体图谱以寻找亨廷顿病和成瘾的治疗方法

**麻省理工学院的研究人员制作的图谱识别了纹状体的31个神经亚群，并展示了为什么某些细胞对亨廷顿病特别脆弱，而其他细胞则参与成瘾、抑郁和精神分裂症。

• 研究团队分析了人类的尸检组织，并通过多种分子和空间技术区分了31个神经亚群。
• 非典型D1和D2神经元与物质使用障碍、抗抑郁药和氯氮平的反应有关。
• 人类与小鼠之间的差异，特别是在阿片受体OPRM1上，可能迫使研究模型进行改进。

麻省理工学院的研究人员制作了一个细胞图谱，描绘了纹状体这一大脑深处与运动、决策、习惯和奖励处理相关的区域。该图谱基于基因表达识别了31个神经亚群，并为研究亨廷顿病、精神分裂症、抑郁症和物质使用障碍等疾病提供了指导。

这项工作发表在《Cell》上，结合了单细胞RNA测序和能够定位这些群体在脑组织内的技术。根据麻省理工学院新闻的解释，结果可能有助于设计针对特定细胞的药物，而不是依赖可能产生严重副作用的更一般的治疗。

理清纹状体的复杂性

纹状体接收来自大脑皮层、中脑、海马和其他区域的信号，因此作为一个整合点来协调规划、运动、决策和奖励。这一位置也使其成为成瘾的重要结构，并且是亨廷顿病、精神分裂症和其他神经系统疾病最受影响的区域之一。

该研究集中于中间棘突神经元，这是纹状体中最丰富的细胞类型，且是对多巴胺有反应的人群。大多数神经元属于直接通路，促进运动，或属于间接通路，帮助抑制不必要的行为；这两者在很大程度上通过其多巴胺D1和D2受体来区分。

然而，这一基本划分并未解释该区域的所有功能多样性，尤其是在其腹侧区域。之前的研究已检查了具体的亚区域，并使用不同的标准来分类细胞，这种碎片化使得建立关于人类纹状体组织的一般原则变得困难。

为了解决这个问题，科学家们与美国和加拿大的脑库合作，收集了来自不同解剖区域的尸检样本。随后，他们应用了单细胞RNA测序、荧光原位杂交和空间转录组学等工具，这些工具能够识别活跃的基因以及每个群体在组织中的位置。

与成瘾和精神病相关的神经元

分析区分了在识别的31个亚群中存在的九种类型的中间棘突神经元。其中出现了两个非典型群体，根据观察到的基因模式，这些群体可能对理解精神分裂症、抑郁症和物质使用障碍特别重要。

被称为非典型D1的人群表现出与成瘾和物质反应相关的基因的高表达，包括与阿片类药物相关的基因。特别是，研究人员观察到编码阿片受体μ的基因OPRM1的强烈存在，该基因在特定细胞如何响应这些化合物中起着核心作用。

D2型非典型细胞表现出对抗抑郁药物反应基因的高度表达。这两种细胞群似乎对氯氮平产生了强烈反应，氯氮平是一种用于治疗精神分裂症的抗精神病药物，被认为是某些患者最有效的治疗方法之一。

氯氮平可能引发严重的不良反应，包括在少数患者中可能致命的血液疾病。麻省理工学院Picower神经科学教授、Picower学习与记忆研究所所长Myriam Heiman表示，了解药物作用的细胞可能有助于开发更具针对性的精神病治疗方法，减少副作用。

对亨廷顿病的脆弱性

该图谱还为背侧纹状体在亨廷顿病面前的更大脆弱性提供了分子解释。这种遗传性疾病源于亨廷顿蛋白基因的一个版本，该版本包含过多的CAG重复序列，这些DNA重复片段可能随着时间的推移而增加，使突变蛋白变得更具危害性。

研究人员发现，背侧中间棘突神经元群体表达的MSH2和MSH3基因水平更高。这两个基因参与促进亨廷顿蛋白基因中CAG重复序列数量增加的机制，这种积累可能加剧与该疾病相关的细胞损伤。

研究团队还识别出一种不常见的中间棘突神经元群体，这些神经元在腹侧纹状体中形成类似岛屿的结构。这些细胞似乎对CAG重复序列的积累更具抵抗力，使其成为研究其他神经元如何获得类似保护的潜在自然模型。

Heiman指出，比较这些细胞表达的基因与那些保持不活跃的基因，可能为增强其他中间棘突神经元的抵抗力提供线索。虽然这一发现尚未构成治疗方案，但确实界定了可能指导亨廷顿病进展和保护更脆弱细胞的新研究的生物学目标。

对小鼠模型的警示

科学家们比较了人类组织与小鼠样本，发现与药物反应和物质使用障碍相关的基因表达存在重要差异。最显著的对比与OPRM1有关，该基因在非典型D1型人类神经元中高度表达，但在相应的啮齿动物群体中并未表达。

这一差异表明，标准小鼠模型可能无法完全重现人类对阿片类药物的生物学反应。为了使其更准确，研究人员提出可能需要开发在表达该受体方面更接近人类的动物。

物种间的差异并不自动否定小鼠的研究，但确实要求更精确地使用这些模型。Heiman解释说，动物模型仍然可以用于研究物种间保守的基因，而其他问题可能需要部分人性化的模型。

该图谱是通过家庭捐赠的组织以及不同学科和机构的合作构建的，作者认为这一点对于代表人类纹状体的解剖多样性至关重要。Myriam Heiman将该图谱描述为未来关于亨廷顿病和阿片类药物使用障碍研究项目的基础，因为在测试新策略之前，有必要更准确地了解构成该区域的细胞。

这项研究的主要作者包括麻省理工学院的博士后研究员Raleigh Linville和该机构的研究生Benjamin James。Myriam Heiman、Manolis Kellis（麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室的计算机科学教授，以及麻省理工学院和哈佛大学Broad Institute的成员）和Dana Gabuzda（Dana-Farber癌症研究所的首席研究员，以及布莱根妇女医院和哈佛医学院的神经学教授）也列为主要作者。

这项研究部分得到了美国国立卫生研究院、G. Harold和Leila Y. Mathers慈善基金会、Freedom Together基金会、Natalia心理健康基金会、Biswas家庭基金会和Milken Institute的资助。其后续影响将取决于其他团队是否能够将细胞群体及其基因特征转化为安全的药物靶点，这一任务仍需实验和临床验证。

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