MIT Crea un Atlas Estriatal para Buscar Tratamientos para la Enfermedad de Huntington y la Adicción

**Un atlas creado por investigadores del MIT identifica 31 subgrupos neuronales en el estriado y muestra por qué algunas células son particularmente vulnerables a la enfermedad de Huntington, mientras que otras están involucradas en la adicción, la depresión y la esquizofrenia.

• El equipo analizó tejido humano post-mortem y distinguió 31 subpoblaciones neuronales utilizando diversas técnicas moleculares y espaciales.
• Las neuronas D1 y D2 atípicas mostraron vínculos con trastornos por uso de sustancias, antidepresivos y respuesta a clozapina.
• Las diferencias entre humanos y ratones, especialmente en el receptor opioide OPRM1, podrían requerir la refinación de los modelos de investigación.

Investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts han desarrollado un atlas celular del estriado, una región profunda del cerebro vinculada al movimiento, la toma de decisiones, los hábitos y el procesamiento de recompensas. El mapa identifica 31 subgrupos de neuronas según los genes que expresan y proporciona una guía para estudiar enfermedades como la enfermedad de Huntington, la esquizofrenia, la depresión y los trastornos por uso de sustancias.

El trabajo, publicado en Cell, combina la secuenciación de ARN de una sola célula con técnicas capaces de localizar estas poblaciones dentro del tejido cerebral. Según MIT News, los resultados podrían ayudar a diseñar medicamentos que actúen sobre células específicas, en lugar de depender de tratamientos más generales que pueden producir efectos secundarios severos.

Un Mapa para Organizar la Complejidad del Estriado

El estriado recibe señales de la corteza cerebral, el mesencéfalo, el hipocampo y otras áreas, funcionando como un punto de integración para coordinar la planificación, el movimiento, las decisiones y la recompensa. Esta posición también lo convierte en una estructura relevante para la adicción y uno de los territorios más afectados por la enfermedad de Huntington, la esquizofrenia y otros trastornos neurológicos.

El estudio se centró en las neuronas espinosas medianas, el tipo celular más abundante en el estriado y una población que responde a la dopamina. La mayoría pertenece a la vía directa, que favorece el movimiento, o a la vía indirecta, que ayuda a suprimir acciones no deseadas; ambas se distinguen en gran medida por sus receptores de dopamina D1 y D2.

Sin embargo, esta división básica no explica toda la diversidad funcional de la región, especialmente en sus áreas ventrales. Investigaciones anteriores habían examinado subregiones específicas y utilizado diferentes criterios para clasificar las células, una fragmentación que dificultó establecer principios generales sobre la organización del estriado humano.

Para abordar este problema, los científicos trabajaron con bancos de cerebros de Estados Unidos y Canadá y recopilaron muestras post-mortem de diferentes áreas anatómicas. Luego aplicaron secuenciación de ARN de una sola célula, hibridación fluorescente in situ multiplexada y transcriptómica espacial, herramientas que les permitieron identificar tanto los genes activos como la ubicación de cada población en el tejido.

Neuronas Relacionadas con la Adicción y la Psicosis

El análisis distinguió nueve tipos de neuronas espinosas medianas dentro de las 31 subpoblaciones identificadas. Entre ellas había dos grupos atípicos que, según los patrones genéticos observados, podrían ser particularmente importantes para entender la esquizofrenia, la depresión y los trastornos por uso de sustancias.

La población denominada D1 atípica mostró alta expresión de genes relacionados con la adicción y la respuesta a sustancias, incluidos genes asociados con opioides. En particular, los investigadores observaron una fuerte presencia del gen OPRM1, que codifica el receptor opioide mu y juega un papel central en cómo ciertas células responden a estos compuestos.

La población D2 atípica, por su parte, mostró una alta expresión de genes que responden a medicamentos antidepresivos. Ambas poblaciones parecieron responder intensamente a la clozapina, un antipsicótico utilizado contra la esquizofrenia y considerado uno de los tratamientos más efectivos disponibles para ciertos pacientes.

La clozapina puede causar efectos adversos graves, incluida una enfermedad sanguínea potencialmente fatal en un pequeño porcentaje de pacientes. Myriam Heiman, profesora Picower de Neurociencia y directora del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria en el MIT, declaró que entender las células sobre las que actúa el medicamento podría permitir el desarrollo de terapias más específicas contra la psicosis, con menos efectos nocivos.

Vulnerabilidad a la Enfermedad de Huntington

El atlas también proporciona una explicación molecular para la mayor vulnerabilidad del estriado dorsal a la enfermedad de Huntington. Esta condición hereditaria surge de una versión del gen huntingtin que contiene demasiadas repeticiones de CAG, segmentos de ADN repetitivos que pueden aumentar con el tiempo y hacer que la proteína mutada sea más dañina.

Los investigadores encontraron que las poblaciones dorsales de neuronas espinosas medianas expresan niveles más altos de los genes MSH2 y MSH3. Ambos están involucrados en mecanismos que promueven el aumento de repeticiones de CAG en el gen huntingtin, una acumulación que puede intensificar el daño celular asociado con la enfermedad.

El equipo también identificó una población inusual de neuronas espinosas medianas que forman estructuras similares a islas en el estriado ventral. Estas células parecían ser más resistentes a la acumulación de repeticiones de CAG, lo que las convierte en un modelo natural potencial para estudiar cómo otras neuronas podrían adquirir una protección similar.

Heiman señaló que comparar los genes expresados por estas células y aquellos que mantienen inactivos podría proporcionar pistas para mejorar la resistencia de otras neuronas espinosas medianas. El hallazgo aún no constituye un tratamiento, pero delinea objetivos biológicos que podrían guiar nuevas investigaciones sobre la progresión de la enfermedad de Huntington y la protección de las células más vulnerables.

Una Advertencia para los Modelos de Ratón

Los científicos compararon tejido humano con muestras de ratón y encontraron diferencias significativas en la expresión de genes relacionados con la respuesta a medicamentos y los trastornos por uso de sustancias. El contraste más notable estaba relacionado con OPRM1, que se expresa en alta cantidad en las neuronas D1 atípicas humanas, pero no en la población correspondiente de roedores.

La diferencia sugiere que los modelos estándar de ratón pueden no replicar completamente la biología humana en lo que respecta a la respuesta a opioides. Para hacerlos más precisos, los investigadores proponen que puede ser necesario desarrollar animales que expresen ese receptor de una manera más similar a lo que se observa en humanos.

La divergencia entre especies no invalida automáticamente la investigación con roedores, pero sí requiere utilizarla con mayor precisión. Heiman explicó que los modelos animales aún pueden ser útiles para estudiar genes conservados entre especies, mientras que otras preguntas pueden requerir modelos parcialmente humanizados.

El atlas fue construido con tejido donado por familias y con la colaboración de diversas disciplinas e instituciones, un aspecto que los autores consideran esencial para representar la diversidad anatómica del estriado humano. Myriam Heiman describió el mapa como una base para futuros proyectos sobre la enfermedad de Huntington y el trastorno por uso de opioides, porque antes de probar nuevas estrategias, era necesario conocer con mayor precisión qué células forman la región.

El estudio tuvo entre sus principales autores a Raleigh Linville, un investigador postdoctoral en el MIT, y Benjamin James, un estudiante de posgrado en la institución. Myriam Heiman, Manolis Kellis, profesor de Ciencias de la Computación en el Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial del MIT y miembro del Broad Institute de MIT y Harvard, y Dana Gabuzda, investigadora principal en el Instituto Dana-Farber de Cáncer y profesora de neurología en el Hospital Brigham y de Mujeres y la Escuela de Medicina de Harvard, están listados como autores principales.

La investigación recibió financiamiento parcial de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Benéfica G. Harold y Leila Y. Mathers, la Fundación Freedom Together, la Fundación de Salud Mental Natalia, la Fundación Familiar Biswas y el Instituto Milken. Su impacto posterior dependerá de si otros equipos pueden convertir las poblaciones celulares y sus firmas genéticas en objetivos farmacológicos seguros, una tarea que aún requiere validación experimental y clínica.

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