El MIT crea un atlas del estriado para buscar tratamientos contra Huntington y la adicción

Un atlas elaborado por investigadores del MIT identifica 31 subgrupos neuronales del estriado y muestra por qué algunas células son especialmente vulnerables a Huntington, mientras otras participan en la adicción, la depresión y la esquizofrenia. ***

• El equipo analizó tejido humano post mortem y distinguió 31 subpoblaciones neuronales mediante varias técnicas moleculares y espaciales.
• Las neuronas atípicas D1 y D2 mostraron vínculos con los trastornos por sustancias, los antidepresivos y la respuesta a clozapina.
• Las diferencias entre humanos y ratones, especialmente en el receptor opioide OPRM1, podrían obligar a perfeccionar los modelos de investigación.

Investigadores del Massachusetts Institute of Technology elaboraron un atlas celular del estriado, una región profunda del cerebro vinculada con el movimiento, la toma de decisiones, los hábitos y el procesamiento de recompensas. El mapa identifica 31 subgrupos de neuronas a partir de los genes que expresan y ofrece una guía para estudiar enfermedades como Huntington, la esquizofrenia, la depresión y los trastornos por consumo de sustancias.

El trabajo, publicado en Cell, combina secuenciación de ARN de una sola célula con técnicas capaces de ubicar esas poblaciones dentro del tejido cerebral. Según explicó MIT News, los resultados podrían ayudar a diseñar medicamentos que actúen sobre células específicas, en lugar de depender de tratamientos más generales que pueden producir efectos secundarios graves.

Un mapa para ordenar la complejidad del estriado

El estriado recibe señales de la corteza cerebral, el mesencéfalo, el hipocampo y otras zonas, por lo que funciona como un punto de integración para coordinar planificación, movimiento, decisiones y recompensa. Esa posición también lo convierte en una estructura relevante para la adicción y en uno de los territorios más afectados por la enfermedad de Huntington, la esquizofrenia y otros trastornos neurológicos.

El estudio se concentró en las neuronas espinosas medias, el tipo celular más abundante del estriado y una población que responde a la dopamina. La mayoría pertenece a la vía directa, que favorece el movimiento, o a la vía indirecta, que ayuda a suprimir acciones no deseadas; ambas se distinguen en buena medida por sus receptores de dopamina D1 y D2.

Sin embargo, esa división básica no explica toda la diversidad funcional de la región, especialmente en sus áreas ventrales. Las investigaciones anteriores habían examinado subregiones concretas y utilizaban criterios diferentes para clasificar las células, una fragmentación que dificultaba establecer principios generales sobre la organización del estriado humano.

Para resolver ese problema, los científicos trabajaron con bancos de cerebros de Estados Unidos y Canadá y reunieron muestras post mortem de distintas zonas anatómicas. Después aplicaron secuenciación de ARN de una sola célula, hibridación fluorescente in situ multiplexada y transcriptómica espacial, herramientas que permitieron identificar tanto los genes activos como la ubicación de cada población en el tejido.

Neuronas relacionadas con adicción y psicosis

El análisis distinguió nueve tipos de neuronas espinosas medias dentro de las 31 subpoblaciones identificadas. Entre ellas aparecieron dos grupos atípicos que, de acuerdo con los patrones genéticos observados, podrían ser especialmente importantes para comprender la esquizofrenia, la depresión y los trastornos por consumo de sustancias.

La población denominada atípica D1 presentó una elevada expresión de genes relacionados con la adicción y la respuesta a sustancias, incluidos genes asociados con los opioides. En particular, los investigadores observaron una fuerte presencia del gen OPRM1, que codifica el receptor opioide mu y que tiene un papel central en la forma en que determinadas células responden a estos compuestos.

La población atípica D2, por su parte, mostró una elevada expresión de genes que responden a medicamentos antidepresivos. Ambas poblaciones parecieron responder con intensidad a la clozapina, un antipsicótico utilizado contra la esquizofrenia y considerado uno de los tratamientos más eficaces disponibles para ciertos pacientes.

La clozapina puede provocar efectos adversos graves, incluido un trastorno sanguíneo potencialmente mortal en un pequeño porcentaje de pacientes. Myriam Heiman, profesora Picower de Neurociencia y directora del Picower Institute for Learning and Memory del MIT, sostuvo que conocer las células sobre las que actúa el fármaco podría permitir el desarrollo de terapias más específicas contra la psicosis, con menos efectos nocivos.

La vulnerabilidad frente a Huntington

El atlas también aporta una explicación molecular para la mayor vulnerabilidad de la zona dorsal del estriado ante la enfermedad de Huntington. Esta afección hereditaria se origina en una versión del gen huntingtina que contiene demasiadas repeticiones CAG, segmentos repetitivos de ADN que pueden aumentar con el tiempo y volver más dañina la proteína mutada.

Los investigadores encontraron que las poblaciones dorsales de neuronas espinosas medias expresan niveles más altos de los genes MSH2 y MSH3 . Ambos participan en mecanismos que favorecen el aumento del número de repeticiones CAG en el gen huntingtina, una acumulación que puede intensificar el daño celular asociado con la enfermedad.

El equipo también identificó una población poco común de neuronas espinosas medias que forma estructuras parecidas a islotes en el estriado ventral. Esas células parecieron ser más resistentes a la acumulación de repeticiones CAG, lo que las convierte en un posible modelo natural para estudiar cómo otras neuronas podrían adquirir una protección similar.

Heiman señaló que comparar los genes que esas células expresan, y aquellos que mantienen inactivos, podría ofrecer pistas para aumentar la resistencia de otras neuronas espinosas medias. El hallazgo no constituye todavía un tratamiento, pero sí delimita objetivos biológicos que podrían orientar nuevas investigaciones sobre la progresión de Huntington y la protección de las células más vulnerables.

Una advertencia para los modelos con ratones

Los científicos compararon el tejido humano con muestras de ratón y encontraron diferencias importantes en la expresión de genes relacionados con la respuesta a fármacos y los trastornos por consumo de sustancias. El contraste más destacado se relacionó con OPRM1, que aparece altamente expresado en las neuronas atípicas D1 humanas, pero no en la población correspondiente de los roedores.

La diferencia sugiere que los modelos estándar de ratón pueden no reproducir completamente la biología humana de la respuesta a los opioides. Para hacerlos más precisos, los investigadores plantean que podría ser necesario desarrollar animales que expresen ese receptor de una forma más parecida a la observada en las personas.

La divergencia entre especies no invalida automáticamente la investigación con roedores, pero sí obliga a utilizarla con mayor precisión. Heiman explicó que los modelos animales pueden seguir siendo útiles para estudiar genes conservados entre especies, mientras que otras preguntas podrían requerir modelos parcialmente humanizados.

El atlas fue construido con tejido donado por familias y con la colaboración de distintas disciplinas e instituciones, un aspecto que los autores consideran esencial para representar la diversidad anatómica del estriado humano. Myriam Heiman describió el mapa como una base para futuros proyectos sobre la enfermedad de Huntington y el trastorno por consumo de opioides, porque antes de probar nuevas estrategias era necesario saber con mayor exactitud qué células forman la región.

El estudio tuvo entre sus autores principales a Raleigh Linville, investigador posdoctoral del MIT, y Benjamin James, estudiante de posgrado de la institución. Myriam Heiman, Manolis Kellis, profesor de Ciencias de la Computación en el Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory del MIT y miembro del Broad Institute del MIT y Harvard, y Dana Gabuzda, investigadora principal del Dana-Farber Cancer Institute y profesora de neurología en el Brigham and Women's Hospital y la Facultad de Medicina de Harvard, figuran como autores principales.

La investigación recibió financiación parcial de los National Institutes of Health, la G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation, la Freedom Together Foundation, la Natalia Mental Health Foundation, la Biswas Family Foundation y el Milken Institute. Su siguiente impacto dependerá de si otros equipos consiguen convertir las poblaciones celulares y sus firmas genéticas en objetivos farmacológicos seguros, una tarea que todavía requiere validación experimental y clínica.

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