تفسیر برنشتاین از افزایش ۱۷۷ درصدی MRNA: کدام عوامل بنیادی و کدام عوامل سفته بازی هستند؟

TL;DR
· آزمایش فاز سوم INTerpath-001 موفقیت پلتفرم mRNA مدرنا را در تولید واکسن‌های تنفسی تأیید کرد، اما داده‌های کامل اثربخشی هنوز منتشر نشده است.
· افزایش ۱۷۷ درصدی مدرنا در یک روز نمی‌تواند تنها به ارزش خط لوله نسبت داده شود، بلکه ارزیابی مجدد پلتفرم، پوشش کوتاه و روایت «واکسن سرطان» به طور مشترک این افزایش را تشدید کرده است.
· موفقیت در ملانوما نمی‌تواند به طور مستقیم به سرطان ریه، سرطان کلیه و سایر نشانه‌ها تعمیم داده شود، و تکرار در انواع مختلف سرطان همچنان کلید تحقق ارزش پلتفرم است.
· INT در واقع یک درمان شخصی‌سازی شده برای سرطان است، و هزینه‌های تولید سفارشی و تقسیم سود ۵۰/۵۰ ممکن است محدودیت‌هایی برای آزادسازی سود ایجاد کند.
· پیشرفت‌های بالینی رخ داده است، اما اثربخشی و کارایی تجاری در انواع مختلف سرطان هنوز تأیید نشده است و نقطه عطف عملکرد مدرنا هنوز تأیید نشده است.

در تاریخ ۱۹ آگوست، مدرنا و مرک نتایج آزمایش فاز سوم درمان ملانوما با خطر بالا با استفاده از درمان جدید آنتی‌ژن شخصی‌سازی شده intismeran autogene (به اختصار INT) به همراه Keytruda را منتشر کردند.

آزمایش INTerpath-001 شامل ۱۱۳۷ بیمار مبتلا به ملانوما پوست مرحله IIB تا IV بود که قبلاً تحت درمان سیستمیک قرار نگرفته و جراحی برداشتن تومور را انجام داده بودند. در تحلیل میانه اولیه، این آزمایش به طور همزمان به اهداف اصلی دوره بقا بدون عود (RFS) و هدف ثانویه کلیدی دوره بقا بدون متاستاز دور (DMFS) دست یافت. داده‌های بقا کلی هنوز به بلوغ نرسیده‌اند و آزمایش همچنان ادامه خواهد داشت.

شرکت در حال حاضر تنها تأیید کرده است که نتایج از نظر آماری معنادار و از نظر بالینی مهم هستند و هنوز نسبت خطر خاص، فاصله اطمینان، زیرگروه‌های بیماران و داده‌های کامل ایمنی را منتشر نکرده است. به عبارت دیگر، بازار موفقیت آزمایش را تأیید کرده است، اما هنوز نمی‌داند که اثربخشی چقدر قوی است.

پس از انتشار این خبر، قیمت سهام مدرنا حدود ۱۷۷ درصد افزایش یافت و به ۱۷۴.۳۸ دلار رسید و ارزش بازار در یک روز حدود ۴۵ میلیارد دلار افزایش یافت؛ در حالی که مرک حدود ۱۳ درصد افزایش یافت و به ۱۵۲.۲۰ دلار رسید و ارزش بازار آن حدود ۵۰ میلیارد دلار افزایش یافت. بحث‌های بازار نیز به سرعت از «آیا آزمایش موفق خواهد بود» به «آیا چنین افزایش بزرگی می‌تواند توسط عوامل بنیادی پشتیبانی شود» تغییر کرد.

پیشرفت‌های بالینی واقعی است، اما برای توضیح افزایش ۱۷۷ درصدی کافی نیست

برنشتاین معتقد است که INTerpath-001 در تحلیل میانه اولیه به اهداف RFS و DMFS دست یافته است، که به این معنی است که اثربخشی ممکن است نسبتاً مثبت باشد.

تحلیل میانه معمولاً نیاز به عبور از موانع آماری بالاتری دارد. گزارش بر این اساس پیش‌بینی می‌کند که نسبت خطر RFS در آزمایش فاز سوم ممکن است بین ۰.۵۰ تا ۰.۶۵ باشد و نسبت خطر DMFS ممکن است نزدیک به ۰.۴۰ باشد، که با داده‌های فاز دوم قبلی تقریباً مطابقت دارد.

نسبت خطر کمتر از ۱ به این معنی است که خطر نسبی وقوع عود، متاستاز دور یا مرگ در گروه درمان ترکیبی کمتر از گروه درمان تک دارویی Keytruda است. به عنوان مثال، نسبت خطر ۰.۵۰ به طور تقریبی نشان‌دهنده کاهش حدود ۵۰ درصدی خطر وقوع رویدادهای مرتبط است، اما به این معنا نیست که نیمی از بیماران درمان شده‌اند.

این بازه تنها پیش‌بینی برنشتاین بر اساس موانع آماری و داده‌های قبلی است و نتایج فاز سوم منتشر شده توسط شرکت نیست. اثربخشی خاص، ایمنی و روند بقا کلی هنوز باید منتظر داده‌های کامل باشند.

با این حال، این آزمایش تنها در ملانوما اهمیت ندارد. این اولین آزمایش کلیدی مدرنا است که موفقیت را در خارج از واکسن‌های تنفسی به دست آورده است و همچنین اولین طرح آنتی‌ژن شخصی‌سازی شده است که در تحقیقات فاز سوم ثابت کرده است که می‌تواند اثربخشی Keytruda را بهبود بخشد.

این شواهد بالینی کلیدی برای گسترش mRNA از واکسن‌های بیماری‌های عفونی به درمان سرطان فراهم می‌کند و همچنین نقطه شروعی برای ارزیابی مجدد ارزش پلتفرم مدرنا است.

بازار در حال معامله ارزیابی مجدد پلتفرم و پوشش کوتاه است

نتایج بالینی می‌تواند افزایش قیمت سهام را توضیح دهد، اما برای توضیح میزان افزایش کافی نیست.

برنشتاین معتقد است که حتی اگر به INT تمام پیش‌بینی‌های موفقیت خوشبینانه را بدهیم، باز هم نمی‌تواند افزایش ۱۷۷ درصدی مدرنا در یک روز را توجیه کند. این روند عمدتاً توسط سه نیروی ترکیبی پیش‌رانده شده است:

موفقیت بالینی خطر باقی‌مانده پروژه ملانوما را کاهش داده است؛
سرمایه‌گذاران شروع به قیمت‌گذاری پتانسیل گسترش mRNA به انواع بیشتری از سرطان کرده‌اند؛
موقعیت‌های کوتاه بالا باعث پوشش کوتاه شده و خریدهای کوتاه‌مدت را تشدید کرده است.

قبل از انتشار نتایج، حدود ۱۴ تا ۱۵ درصد از سهام در گردش مدرنا کوتاه شده بود. پس از اینکه نتایج بالینی فراتر از پیش‌بینی‌های بدبینانه بود، فروشندگان کوتاه مجبور به خرید برای پوشش موقعیت‌های خود شدند و سرمایه‌گذاران که قبلاً این سهم را کم‌وزن کرده بودند نیز شروع به خرید کردند. در آن روز، حجم معاملات مدرنا نزدیک به ۲۰ میلیون سهم بود که تقریباً معادل نیمی از کل سهام شرکت است.

نمودار قیمت سهام MRNA (چپ) و نمودار نسبت کوتاه (راست). قیمت سهام MRNA پس از افزایش شدید در ۱۹ آگوست ۲۰۲۶ به سطح قبل از پاندمی بازگشته است، در حالی که حدود ۱۴-۱۵ درصد از سهام در گردش کوتاه شده بود و این شرایط را برای یک روند صعودی ایجاد کرده است. داده‌های بالینی افزایش را تحریک کرده است، اما پوشش کوتاه افزایش را بیشتر تشدید کرده است.

برچسب خبری «موفقیت واکسن سرطان» اثرات انتشار را بیشتر تقویت کرده است. در مقایسه با «آزمایش فاز سه آنتی‌ژن شخصی‌سازی شده به اهداف رسید»، این بیان بیشتر به بازار این تصور را می‌دهد که این یک پلتفرم بزرگ است که چندین نوع سرطان را پوشش می‌دهد.

بنابراین، داده‌های بالینی نقطه تحریک افزایش هستند، در حالی که روایت پلتفرم، پوشش کوتاه و اثرات خبری افزایش را تشدید کرده‌اند. افزایش قیمت به معنای این نیست که بازار تأیید کرده است که INT می‌تواند درآمد و سود به همین اندازه ایجاد کند.

ملانوما تنها نقطه شروع است، تکرار پلتفرم هنوز باید تأیید شود

مدرنا و مرک در حال حاضر چهار آزمایش فاز سوم و پنج آزمایش فاز دوم را در اطراف INT برنامه‌ریزی کرده‌اند که شامل ملانوما، سرطان ریه غیر کوچک، سرطان کلیه و سرطان مثانه می‌شود و به زودی وارد تومورهای غیرقابل جراحی یا متاستاتیک می‌شود.

برنشتاین تخمین می‌زند که تعداد بیماران بالقوه در ایالات متحده برای INTerpath-001 حدود ۱۳۰۰۰ تا ۱۹۰۰۰ نفر است که حدود ۳۰ درصد از تعداد بیماران قابل دسترسی در پروژه‌های فاز سوم و بالقوه فاز دوم را تشکیل می‌دهد و حدود ۱۷ درصد از کل پروژه‌های فاز دوم و سوم را شامل می‌شود.

تعداد بیماران قابل دسترسی در ایالات متحده برای INTerpath-001 حدود ۱۳۰۰۰ تا ۱۹۰۰۰ نفر است که تنها حدود ۳۰ درصد از تعداد کل بیماران قابل دسترسی در پروژه‌های کلیدی فعلی را تشکیل می‌دهد و حدود ۱۷ درصد از تمام مطالعات INT در فاز II و III را شامل می‌شود. موفقیت در ملانوما به این معنا نیست که سرطان‌های ریه، کلیه و سایر سرطان‌ها به طور خودکار نتایج مشابهی را تکرار کنند.

اگر پروژه‌های سرطان ریه، کلیه و مثانه نیز بتوانند موفقیت ملانوما را تکرار کنند، فضای بازار INT به وضوح گسترش خواهد یافت. برنشتاین در حال حاضر پیش‌بینی فروش بدون تعدیل ریسک برای ملانوما در مراحل اولیه و سرطان ریه را حدود ۲.۴ میلیارد دلار ارائه می‌دهد.

گزارش همچنین Keytruda را به عنوان مرجع صعودی در نظر می‌گیرد: درآمد آن در نشانه‌های اولیه سرطان در سال ۲۰۲۵ حدود ۷.۹ میلیارد دلار و در سال ۲۰۲۸ حدود ۹.۲ میلیارد دلار پیش‌بینی می‌شود، در حالی که قیمت‌گذاری INT در آینده ممکن است بالاتر از Keytruda باشد.

اما ۲.۴ میلیارد دلار پیش‌بینی فروش بدون تعدیل ریسک است، نه سود، و نه عملکردی که قبلاً تحقق یافته است. INT همچنین هنوز شامل چندین نشانه مهم Keytruda در سرطان سینه سه‌منفی، سرطان دهانه رحم و سرطان سر و گردن نمی‌شود.

مهم‌تر از همه، ملانوما معمولاً دارای ایمنی‌زایی قوی است و موفقیت آن نمی‌تواند به طور مستقیم به سرطان‌های ریه، کلیه و مثانه که محیط ایمنی متفاوتی دارند، تعمیم داده شود.

INTerpath-001 نشان داده است که پلتفرم قابلیت تکرار دارد، اما اثبات نکرده است که تکرار حتماً اتفاق خواهد افتاد. بازار شروع به معامله موفقیت‌های دیگر انواع سرطان کرده است، اما داده‌های بالینی مربوطه هنوز در راه است.

برنشتاین بنابراین رتبه «عملکرد بازار» مدرنا و قیمت هدف ۴۵ دلار را حفظ می‌کند که به طور قابل توجهی کمتر از قیمت بسته شدن ۱۷۴.۳۸ دلار در ۱۹ آگوست است.

برچسب «واکسن سرطان» واقعیت‌های تجاری را مبهم کرده است

INT یک واکسن پیشگیرانه برای جمعیت سالم نیست، بلکه یک درمان شخصی‌سازی شده برای بیماران سرطانی است. در حال حاضر، این درمان برای بیماران پس از انجام جراحی برداشتن تومور به عنوان درمان کمکی استفاده می‌شود، با هدف کاهش خطر عود و متاستاز دور ناشی از بقایای بیماری.

هر بیمار باید به طور جداگانه نمونه‌های بافت تومور و خون را جمع‌آوری کند و سپس توالی‌یابی ژنتیکی و تحلیل الگوریتمی انجام شود. سیستم از جهش‌های تومور بیماران حداکثر ۳۴ نوع آنتی‌ژن جدید خاص را انتخاب می‌کند و سپس برای آن‌ها ساختارهای mRNA مناسب تولید می‌کند تا واکنش T سلولی علیه تومور را تحریک کند.

بنابراین، اگرچه INT از پلتفرم mRNA مدرنا استفاده می‌کند، اما مدل تجاری آن بیشتر به داروهای شخصی‌سازی شده برای سرطان نزدیک است:

تعداد بیماران هدف به هزاران نفر می‌رسد، نه ده‌ها میلیون یا صدها میلیون نفر مانند واکسن‌های سنتی؛
هر بیمار نیاز به توالی‌یابی، طراحی و تولید جداگانه دارد؛
هزینه‌های تولید به سرعت نمی‌تواند مانند واکسن‌های انبوه کاهش یابد؛
تنظیم، قیمت‌گذاری و بازپرداخت نیز باید مسیر داروهای سرطان را دنبال کند.

«واکسن سرطان» برچسبی است که به راحتی منتشر می‌شود، اما ممکن است تصورات بازار را درباره مقیاس بیماران بزرگ‌تر کند و محدودیت‌های واقعی مانند هزینه‌های تولید شخصی‌سازی شده و کارایی تجاری را تضعیف کند. موفقیت INT نیز تأثیر افزایشی نسبتاً محدودی بر تأمین‌کنندگان مواد اولیه واکسن‌های سنتی دارد.

درآمد میلیارد دلاری، در نهایت چقدر سود باقی می‌ماند؟

برنشتاین بیشتر نگران حاشیه سود INT است تا فضای فروش.

مرک مسئول تجاری‌سازی جهانی خواهد بود و مدرنا در ایالات متحده در ترویج مشترک مشارکت خواهد داشت، در حالی که بازارهای خارج از ایالات متحده به طور مستقل توسط مرک بازاریابی و فروش خواهد شد. طرفین هزینه‌ها را طبق توافق تقسیم کرده و سود را به اشتراک می‌گذارند.

برنشتاین با استفاده از ملانوما به عنوان مثال، فرض می‌کند که حداکثر فروش INT به ۱.۲ میلیارد دلار برسد و حاشیه ناخالص از ۳۵ درصد در آغاز به تدریج به ۶۰ درصد افزایش یابد. پس از کسر حدود ۲.۵ میلیارد دلار هزینه‌های فروش و مدیریت و تقسیم سود، سهم هر سهم مدرنا در مرحله بلوغ حدود ۰.۶ دلار خواهد بود.

این سناریو محاسباتی برنشتاین است و نه راهنمایی شرکت. این نشان می‌دهد که حتی اگر INT به یک محصول میلیارد دلاری تبدیل شود، هزینه‌های تولید شخصی‌سازی شده و تقسیم سود همچنان محدودیت‌هایی برای آزادسازی سود ایجاد می‌کند.

اما قیمت‌گذاری فعلی بازار قبلاً چندین شرط مساعد را ضمنی کرده است: موفقیت تدریجی سایر انواع سرطان، گسترش موفق تولید سفارشی، قیمت‌گذاری و بازپرداخت، و بهبود مداوم حاشیه ناخالص. این شرایط هنوز به طور کامل تأیید نشده‌اند.

برای مرک، ارزش استراتژیک INT عمدتاً در گسترش دامنه استفاده Keytruda است. اکثر آزمایش‌ها طراحی «INT به همراه Keytruda» را در مقایسه با «Keytruda به تنهایی» اتخاذ کرده‌اند، بنابراین INT در ابتدا یک درمان اضافی است، نه یک جایگزین برای Keytruda.

اگر طرح ترکیبی به درمان استاندارد جدید تبدیل شود، Opdivo از Bristol Myers Squibb، Tecentriq از Roche و Imfinzi از AstraZeneca ممکن است در برخی بازارهای ملانوما و سرطان ریه غیر کوچک با فشار سهم مواجه شوند. اما حاشیه ناخالص پایین‌تر اولیه و تقسیم سود نیز ممکن است تأثیر INT بر حاشیه سود عملیاتی مرک را کاهش دهد.

بنابراین، افزایش ارزش بازار حدود ۵۰۰ میلیارد دلاری مرک نیز به تنهایی نمی‌تواند توسط سود پروژه ملانوما فعلی توضیح داده شود.

افزایش بخش دارویی همچنین تحت تأثیر چرخش معاملات AI است

برنشتاین معتقد است که این روند به طور کامل داستان سهام مدرنا نیست.

گزارش مشاهده کرده است که اخیراً بخش دارویی و نیمه‌هادی‌ها ویژگی‌های معاملاتی معکوس خاصی را نشان داده‌اند. در زمینه تمرکز فزاینده بر AI و نیمه‌هادی‌ها، دارو به عنوان یک انتخاب دفاعی نسبتاً تمیز از سوی برخی سرمایه‌گذاران در نظر گرفته شده است: تقاضا تحت تأثیر چرخه اقتصادی کمتر قرار دارد و ممکن است به طور طولانی‌مدت از کاربرد AI در توسعه دارو و آزمایش‌های بالینی بهره‌مند شود.

در سال ۲۰۲۶، بخش دارویی (DRG) و شاخص نیمه‌هادی‌ها (SOX) ویژگی‌های معاملاتی معکوس واضحی را نشان می‌دهند. زمانی که موضوع AI نوسان دارد و سرمایه‌ها از بخش فناوری خارج می‌شوند، بخش دارویی به عنوان دارایی دفاعی ورودی سرمایه را دریافت می‌کند. افزایش مدرنا تنها داستان سهام نیست، بلکه نتیجه چرخش بخش‌ها نیز هست.

این تنها توضیح برنشتاین درباره رفتار سرمایه است و به این معنا نیست که دارو و نیمه‌هادی‌ها رابطه منفی پایدار دارند. اما زمانی که نوسانات سهام فناوری افزایش می‌یابد، چرخش سرمایه ممکن است به بخش دارویی خرید اضافی ارائه دهد و تأثیر بازار نتایج بالینی INT را تشدید کند.

از این رو، افزایش مدرنا شامل سه لایه معامله است: لایه پایه موفقیت فاز سوم ملانوما، لایه میانی ارزیابی مجدد پلتفرم mRNA و لایه بیرونی پوشش کوتاه و چرخش بخش. هرچه به لایه بیرونی نزدیک‌تر شویم، فاصله روند با اصول قابل اندازه‌گیری بیشتر می‌شود.

از پیشرفت بالینی تا نقطه عطف عملکرد، هنوز سه تأیید باقی مانده است

INTerpath-001 قبلاً ثابت کرده است که درمان آنتی‌ژن شخصی‌سازی شده mRNA می‌تواند در آزمایش‌های بزرگ فاز سوم موفق شود. اما برای تعریف آن به عنوان نقطه عطف عملکرد مدرنا، حداقل باید منتظر سه تأیید باشیم:

اول، داده‌های کامل فاز سوم. نسبت خطر خاص، ایمنی، زیرگروه‌های بیماران و روند بقا کلی، مزیت واقعی INT نسبت به Keytruda به تنهایی را تعیین خواهد کرد.

دوم، تکرار در انواع مختلف سرطان. نتایج بعدی سرطان ریه، کلیه و مثانه، تعیین خواهد کرد که آیا ملانوما تنها یک نشانه برتر است یا نقطه شروع پلتفرم سرطان گسترده‌تری است.

سوم، کارایی تجاری. دوره تولید سفارشی، ظرفیت، قیمت‌گذاری، بازپرداخت و حاشیه ناخالص، تعیین خواهد کرد که آیا فروش می‌تواند به سود کافی برای حمایت از ارزیابی تبدیل شود.

برنشتاین ارزش بالینی INTerpath-001 را انکار نمی‌کند. هشدار واقعی او این است که بازار به سرعت از یک آزمایش موفق ملانوما به قیمت‌گذاری نهایی پلتفرم چند نوع سرطان و سود بلندمدت پرش کرده است.

پیشرفت‌های بالینی رخ داده است، اما نقطه عطف عملکرد هنوز تأیید نشده است. قیمت سهام فعلی بیشتر تخیلات موفقیت پلتفرم و تقاضای کوتاه‌مدت افزایش یافته ناشی از موقعیت‌های کوتاه است.